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2014 年肝病精彩热点连连看

作者: 来源:http://gi.dxy.cn/article/98047 日期:2015-4-14

2014 的美国肝病年会(AASLD)已落幕,大会亮点颇多,呈现出肝病患者诊断、管理的诸多进展。

Medscape 对来自众多杰出报告中关于肝移植、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、胆道闭锁及小儿肝脏疾病中一些新概念进行了总结报道。

 肝移植

肝移植领域强调的关键问题包括:

(1)供体短缺;

(2)移植患者所面对的挑战:疾病复发和免疫抑制并发症;

接受肝移植患者的结局取决于对复发及新发疾病的预防,尤其是自身免疫病及病毒性肝炎。

15%-25% 的原发性硬化性胆管炎(PSC)患者复发。PSC 复发风险增加的因素包括高的终末期肝病模型评分、一级亲属供体、移植后巨细胞病毒感染,以及早期胆道吻合口并发症。 

(3)是否可以通过终止免疫抑制治疗减少肾脏及感染方面的并发症。

原发性硬化性胆管炎

PSC 的发病机制可能是多因素的,目前并不明确,但是更好的理解导致 PSC 的因素将有助于治疗策略的发展。

目前考虑到的 PSC 的发病机制包括:

1. 胆汁酸毒性

2. 死亡受体信号

3. 胃肠道菌群改变

有研究表明,共生微生物及其代谢产物在保护胆管损伤中起着重要的作用,这也为进一步研究其作为 PSC 潜在生物标志的作用及治疗靶点提供支持。

4. 环境暴露

Eaton 等发现了 PSC 患者新的环境暴露:

(1)当存在炎症性肠病(IBD)时,吸烟史与 PSC 负相关;

(2)PSC 患者,无论男女或是否合并 IBD,不喜食用鱼肉、蔬菜、烧烤的肉制品;

(3)PSC 患者,无论是否合并 IBD,都更多的食用了熟透的牛排 / 汉堡包;

(4)女性 PSC 患者更易出现复发型尿路感染,而更少接受雌激素替代治疗。

PSC 的新的治疗方法:

滞留在肝脏中的胆汁酸可能是 PSC 患者肝脏损伤和纤维化进展的关键驱动因素。

(1)通过抑制小肠顶膜钠依赖的胆汁酸盐转运体(ASBT)来阻断胆汁酸循环,是一种有吸引力的药理学方法。

(2)另一个减少胆汁酸毒性的方法是激活法尼醇 X 受体(FXR)、维甲酸 X 受体(RXR)和抑制 CYP7A1。

激活 FXR、RXR 和抑制 CYP7A1 可减少胆汁酸合成。全反式维甲酸(ATRA)在人肝细胞中可激活 FXR 和 RXR,是一潜在的胆汁酸合成抑制剂。

新药奥贝胆酸(OCA)是一个高效选择性 FXR 激动剂,其对多种肝病都可能有益。

原发性胆汁性肝硬化

新药奥贝胆酸(OCA)不仅对 PSC 有益,对原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者也有益。

在一项国际、双盲、安慰剂对照的研究中,Nevens 等报告对于 PBC 患者,OCA(10-50mg)优于安慰剂。在胆汁淤积的生化指标方面,无论是统计学还是临床意义上,OCA 都带来了明显的改善。

PBC 的特征表现—瘙痒,是最常见的剂量相关的副作用,接受 50mg 治疗停药的患者中高达 24% 会出现。

根据临床应答,10mg 似乎是 OCA 的最佳剂量。Bowlus 等同样报告这一剂量能够在维持疗效的基础上增加耐受性。

肝内胆汁淤积诊断与管理

胆汁淤积的遗传性是包括一系列部分定义的常染色体显性和隐形障碍,其中很多障碍的特征和生物学基础已得到部分揭示,例如,不同类型的进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)的遗传基础,而其他一些还存在未知。

新一代对多基因的高通连测序,可降低成本,减少分子分析的时间,将有助于这些疾病新的致病基因的识别。

来自一项小型研究人群的结果强调了此前已知涉及这些疾病的基因与其他基因,主要是 GPBAR1 和 ABCG5 的联合变异。

4-Phenylbutylate 治疗的获益

Hayashi 等此前提供了试验性和临床证据,提示 4-Phenylbutylate(4PB)可能通过诱导肝细胞微管膜侧 BSEP 的表达,用于 PFIC 患者的治疗。在该研究中,4PB 以逐步增加的剂量(200、350、500mg/kg/ 天)口服给药 4-6 个月。

在 2 型 PFIC 患者接受 500mg/kg/ 天治疗后,其天冬氨酸转移酶、ALT 及总胆红素及间接胆红素水平显著改善。肝组织活检同样证实了组织学改善及微管膜侧 BSEP 表达的部分重建。

研究者提出对顽固性瘙痒症 1 型 PFIC 患者及保留有 BSEP 转运活性的 2 型 PFIC 患者,4PB 可作为一种有效的治疗策略。

凝血酶敏感素 -2 的遗传修饰或影响 Alagille 综合征肝脏疾病严重程度

Alagille 综合征是一种常染色体显性遗传的多系统疾病,特征表现有胆管缺乏、胆汁淤积、心脏病及其他。该病主要由 JAG1 基因突变引起,该基因编码 Notch 信号通路的一个配体。

GWAS 识别到凝血酶敏感素 -2(THBS2)上游一个单核苷酸多态性与 Alagille syndrome 肝病严重程度相关。

HBS2 成为 Alagille 综合征肝病严重程度基因修饰的第一个候选者。目前还需要进一步研究确定 THBS2 单核苷酸多态性表达和功能的影响。

基于靶向肝细胞 RNA 干扰技术治疗 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏

Alpha-1 抗胰蛋白酶(AAT)缺乏导致成人的肺病以及成人与儿童的肝脏疾病。野生型 AAT 是一个主要由肝细胞产生的 52kDa,位于循环中的糖蛋白。PiZ 突变导致 AAT 的不当加工及肝细胞分泌受损。

Wooddell 等报告了基于 RNA 干扰技术的初步结果,该设计能够减少 Z-AAT 在肝脏的聚集,他们提出这一策略可阻止携带 PiZ 突变 AAT 缺乏相关性患者肝病的进展。这一 RNA 干扰治疗为 AAT 缺乏相关肝病患者的治疗带来一线希望。

胆道闭锁

胆道闭锁是一种迅速进展的肝外胆管纤维炎性、闭塞性疾病,发生率为 1:8000-15000,是儿科肝移植最常见适应症。尽管胆道闭锁病因仍然不详,越来越多的证据提示环境因素,例如感染和有毒物质的暴露,可能会引起遗传易感患者的胆管损伤。

Zhao 及其同事利用斑马鱼胆汁分泌实验分离出一种新的肝外胆道毒素,他们将其命名为“biliatresone”。研究结果提示,biliatresone 在斑马鱼模型中可引起胆道闭锁。

研究者也为阐释这一神秘疾病的发展中系列事件提供了重要的视角。

白介素 -1 信号调控胆道损伤和堵塞

人类和试验性数据提示天然免疫在胆道闭锁的病理机制中的关键作用。

Mizuochi 等研究了炎症小体的激活是否是天然免疫靶向胆管上皮细胞的机制之一。他们在恒河猴轮状病毒模型中,在诊断胆道闭锁以及胆管损伤的不同阶段进行肝活检,对关键炎症小体分子进行了定量 mRNA 检测。

白介素(IL)-1R1 信号抑制树突细胞激活,及其对 NK 细胞的激活能力,IL-1R1 信号丧失破坏炎症小体,从而在试验性胆管闭锁中阻断了胆管的阻塞。这些数据阐明了 IL-1R1 在胆管损伤病理机制中的调节作用,其有望成为治疗这类疾病新的靶点。

溶酶体(酸)脂肪酶缺乏:酶替代疗法

溶酶体(酸)脂肪酶(LAL)缺乏是一种渐进性多系统疾病,是肝硬化常常被忽略的病因,患者出现严重的血脂紊乱及早发的动脉粥样硬化。Sebelipase alfa 是一种重组人 LAL 酶,能够降低转氨酶水平,改善血脂谱、减少肝脏脂肪含量。

经过 20 周,治疗组 31% 的患者转氨酶可恢复正常,而安慰剂组仅为 7%。此外,与疾病相关的其他异常也得以显著改善,包括明显下降的低密度脂蛋白胆固醇。该药的安全性和耐受均良好。

IL-113:肠外营养相关胆汁淤积的重要中介

经受损肠道吸收的内毒素激活肝脏巨噬细胞,促进了小鼠肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)的发生。

此外,肠道微生物群和 TLR4 信号从转录上抑制肝胆盐输出泵 Abcb11/BSEP、输出胆红素的 Abcc2/MRP2 以及输出固醇的 Abcg5/8。这与胆汁淤积诱导的,肠外营养来源植物固醇的积累相关。然而,调节这些基因表达改变的信号通路尚未阐明。

El Kasmi 等阐述了细胞因子信号通路在 PNAC 发病机制的作用。他们报告了肝内 IL-113 信号通过直接抑制肝细胞 Abcb11、Abcc2 和 Abcg5/8 的基因表达,促进胆汁淤积和植物固醇积累的关键介质,在 PNAC 的发病中发挥重要的中介作用。通过特异性 IL-1 受体拮抗剂,药物靶向 IL-1 信号,或为 PNAC 及其他胆汁淤积性肝脏损伤一个可行的治疗策略。

体外人工肝脏器官工程

药物研发的一个重要挑战源于动物研究获得的试验结果与人类试验之间差异。因此,可靠的体外人体器官模型具备其相应在体器官的复杂性,对深入研究人类生理学机制非常重要,且有助于对患者群体有效的药物开发。

为了实现这一目标,Ebrahimkhani 等利用基因工程、异型细胞控制 / 细胞相互作用,来形成人类肝脏器官。通过基因工程改造人的诱导多能干细胞(iPS 细胞),他们开发了一种新的方法,用于形成和共分化人类 iPSC 来源的祖细胞,逐步形成复杂的,器官样的组织。

这一新的完整方法为利用人类器官系统工程在一系列人类疾病中的应用开辟了道路。

共生菌群的保肝和抑制肝纤维化作用

细菌移位及其产物通过肠道屏障常见于肝病患者,目前有强烈的证据指向试验性肝纤维化取决于细菌移位。

Mazagova 利用普通和无菌小鼠研究了微生物群在肝纤维化中的作用。他们通过注射四氯化碳诱导慢性肝损伤,而增加的肝纤维化仅见于无菌小鼠。

该研究首次报道了共生菌群在维持肝脏内环境稳定、抑制肝纤维化中的有益作用。

肝硬化患者的唾液微生物群

肝硬化及肝性脑病患者常出现肠道菌群的改变。这些变化在临床实践中易于评价么?

Bajaj 等利用 16S rRNA 焦磷酸深度测序获得微生物的相对丰度,评估了肝硬化患者口腔微生物与粪便微生物群。以共生菌群、原生菌减少为代表的菌群失调,除了在粪便出现外,唾液中同样存在,且在进行性疾病和肝硬化肝性脑病患者中更重。

这可能意味着肝硬化时存在广泛的粘膜 / 免疫相互作用的改变。

此外,肝硬化分析菌群失调时,口腔微生物群分析较粪便而言,将是一个更容易的替代选择。

类固醇或己酮可可碱用于酒精性肝炎?

重症酒精性肝炎患者的短期死亡率高达 30% 以上。目前推荐的治疗为泼尼松龙和己酮可可碱,然而其获益是否持久并不确定。

一项多中心、双盲、随机对照研究评价了泼尼松龙(40mg,qd,4 周)和己酮可可碱(400mg,tid,4 周)的治疗获益,结果显示泼尼松龙可将 28 天的死亡率降低约 39%,然而其获益并不持久。

研究者还指出,因为己酮可可碱对疾病发展并无影响,不应当再用于重症酒精性肝炎的治疗。

载脂蛋白 AV 缺乏加重酒精诱导的肝损伤

几乎所有的酗酒者都将发展为脂肪肝,但仅有 20%-40% 发展为更严重的肝损伤。引起这一疾病进展的根本机制仍有待阐明。虽然已有越来越多数量的酒精性肝损伤的动物模型,却无一描述代谢谱与典型组织形式的复杂关系。

因为载脂蛋白(apo)AV 仅在肝脏合成,Wang 等假设其在调节肝脏脂代谢中发挥关键作用。他们阐明乙醇与 apoAV 相互作用,打破了肝脏脂肪稳态,导致了脂毒性肝细胞损伤。

在喂食乙醇后,apoAV 缺失的小鼠迅速形成肝脏脂肪变性,随即从单纯脂肪变性进展为酒精性肝损伤、肝纤维化。这一模型详细概括了重症酒精性肝损伤的致病机制的特点和组织学特征,这些创新型研究更是揭示了 apoAV 在酒精性肝病发病机制中的关键作用。

特利加压素联合白蛋白逆转肝肾综合征

Boyer 等描述了特利加压素联合白蛋白与单用白蛋白治疗肝肾综合征(HRS-1)患者的有效性和安全性。

特利加压素作为血管加压药物,其作用不次于去甲肾上腺素,但可维持更好的血液动力学的稳定,实现早期生存获益,增加尿量,减少静脉曲张出血,降低院内自发性细菌性腹膜炎的发生,不良反应是非致命性的,并且可逆。

因此,推荐出现脓毒血症休克失代偿期肝硬化患者使用特利加压素。

对乙酰氨基酚治疗的意外事故

一项前瞻性研究评估了所谓的对乙酰氨基酚治疗的意外事故(ATM)的发生。研究将患严重对乙酰氨基酚相关性肝炎的 271 例患者分为两组,一组为过量对乙酰氨基酚相关的急性肝炎,一组为治疗剂量(≤6g/ 天)对乙酰氨基酚相关的肝炎,命名为“ATM”。

治疗的意外事故在摄入对乙酰氨基酚(剂量 <6g/ 天)后数天出现,主要见于长期饮酒者,此外罕见于长期饥饿后。

过量对乙酰氨基酚组患者摄入的平均剂量为 16g,而 ATM 组为 3g,70%ATM 患者摄入对乙酰氨基酚的剂量低于 4g/ 天,这一剂量通常认为是安全的。ATM 患者一月生存率为 85%,而过量摄入组为 93%。

这一研究为临床医生提供有益的建议:对于有 ATM 风险的患者,重复摄入和处方对乙酰氨基酚时必须小心监测。