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临床综述:食管腺癌研究进展

作者: 来源: 日期:2015-6-29

食管腺癌是一种预后很差的上消化道疾病,Barrett 食管是其癌前病变。近日,来自美国密歇根州退伍军人医疗中心的 Joel 等综合近年食管腺癌的相关进展,撰写了此综述,发表在近期的 Gastroenterology 杂志上。

流行病学

近年来美国等西方国家食管腺癌的发病率逐年上升,已经取代食管鳞癌成为发生率最高的食管恶性肿瘤。然而,在世界范围内,食管鳞癌仍占食管恶性肿瘤的大部分。食管腺癌是一种随着年龄增大而发生率升高的肿瘤,男性发生率高于女性。

研究表明,食管腺癌存在多种危险因素:胃食管返流疾病、吸烟、肥胖、瘦素水平以及饮食习惯等。相反,HP 感染是食管腺癌的保护因素。此外,不同药物对食管腺癌所起的作用各不相同,质子泵抑制剂及阿司匹林等药物可能对食管腺癌具有保护作用,而一些疏松食管下端括约肌的药物则是食管腺癌的危险因素。(图 1)

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图 1. 食管腺癌的风险因素,包括吸烟、胃食管反流性疾病、肥胖及脂肪因子等,HP 感染可能具有保护作用。

临床表现和诊断

食管腺癌的经典症状为数月内出现进行性吞咽困难。患者刚开始表现为吞咽固体食物困难,随后进展为吞咽液体困难。此外,还可出现体重减轻、乏力及缺铁性贫血等症状。虽然大部分胃食管返流疾病患者常进行内镜检查以监测 Barrett 食管,但只有少于 15% 的食管腺癌是通过上述途径发现的。

因此,大部分患者在出现症状时食管腺癌已经进展为晚期。在怀疑食管腺癌的患者中,CT 不能准确的定位肿瘤位置,食管钡餐造影可以确定不规则的狭窄或肿块,但内镜及内镜活检才是诊断食管腺癌的金标准。食管腺癌在内镜下的表现多样,包括狭窄、肿块、凸起的小结、溃疡及粘膜不规整等。

在进行内镜检查时,记录肿瘤累及的范围以及肿瘤与胃食管连接部的关系对于手术治疗具有重要意义。例如,若肿瘤部位距贲门距离较远,则患者在食管部分切除后应该行结肠代食管术。

当肿瘤累及食管腔全周长,且胃食管连接处的正常解剖结构彻底破坏,则肿瘤位置的记录可能不准确。在少数情况下,较小的肿瘤可使用内镜治疗。因此,肿瘤的大小、位置以及形态对于疾病的治疗具有重要意义。

分期

食管腺癌分期基于美国癌症分期联合委员会的分期。0 期是指原位癌,肿瘤局限于上皮;1 期分为 T1a 期和 T1b 期,T1a 期肿瘤局限于食管粘膜,T1b 期肿瘤可以累及粘膜下层;T2 期肿瘤累及肌层;T3 期肿瘤累及食管外膜;T4 期肿瘤累及食管邻近结构。(图 2)

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图 2.  食管腺癌的分期。

多项检查可用于食管腺癌分期。当需要评价肿瘤浸润深度时,内镜下切除可以区分 T1a 期与其他肿瘤。对于早期食管腺癌,CT 及 PET 对评价肿瘤浸润深度无实际意义。虽然在评价肿瘤浸润深度时食道超声内镜优于 CT 或 PET,但均不用于早期肿瘤的分期。

食道超声内镜可能在食管腺癌分期时分期过度。因此,当食道超声内镜分期提示为 T1b 期时,仍需考虑内镜下粘膜切除。此外,当食道内的狭窄阻止了超声内镜对肿瘤的探查时,食道超声内镜可能并不准确。

转移肿瘤的检测很少使用超声内镜,而常使用增强 CT。此外,PET 联合 CT 检查比单独使用 CT 检查更准确。由于正常大脑对于葡萄糖的摄取量大,故对于脑转移患者而言 MRI 检查优于 PET/CT 检查。

治疗

食管腺癌的治疗取决于多个方面,包括肿瘤的分期和分级、肿瘤位置、患者并发症和年龄等方面。因此,对肿瘤的准确分期和分级有助于选择治疗方式。

1. 浅表食管腺癌(T1 期)

在过去的 10 年中,浅表食管腺癌的内镜治疗得到很大的发展。尽管内镜治疗和手术治疗都可用于浅表肿瘤,但由于内镜治疗的高有效率和低致死率使得其逐渐成为主流治疗方式。随着新的内镜治疗形式发展及其广泛使用,改变了一部分早期食管腺癌患者的预后。

(1)内镜治疗

食管腺癌的内镜治疗方式大部分为内镜下切除术。由于局限于粘膜食管腺癌的完全切除有助于改善患者预后,因此内镜下切除可作为其分期和治疗方式。研究发现,经过内镜治疗的浅表食管腺癌患者生存时间与正常人无差异。(图 3)

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图 3. 早期食管腺癌的内镜管理。

内镜下切除术主要包括内镜下粘膜切除术(EMR)及内镜粘膜下剥离术(ESD)两种,两者均能获取肿瘤浸润深度的信息。ESD 可以使得肿瘤整块切除以及评估病变侧缘,但与此同时其技术要求也较高。

内镜治疗的适用条件为:中分化或者高分化、缺乏淋巴血管侵犯、病变小于 3 cm 以及局限于粘膜的肿瘤。对于浸润粘膜下层的肿瘤而言,由于大部分已经存在淋巴结的侵犯,故是否适用内镜治疗尚存争议。

研究发现,大约 30% 经内镜下切除术治疗而未行进一步根治的患者出现食管腺癌的复发。因此,在内镜下切除术后,建议进行内镜下的根除治疗以消除其他残余的 Barret 食管病灶。常用的根除方法为射频消融术,有报道 80% 患者可通过其达到完全根除。

在内镜治疗后,专家建议第一年每 3 个月随访一次,第二年每 6 个月随访一次,第三年以后每年随访一次。此外,研究发现内镜下冷冻疗法及光动力疗法对于食管腺癌也是有效的,但关于患者结局的数据仍然较少。

(2)食管切除术

对于浅表食管腺癌而言,手术并非常用治疗方式,但在某些情况下仍需考虑。例如,对于继发于食管狭窄及蠕动停止的食管通过功能不良的患者,使用内镜治疗后食管功能可能仍不能恢复,在这些情况下食管切除术既可切除肿瘤也可较好的恢复食管功能。值得注意的是,三分之一的患者食管切除术后可出现肺部感染、伤口感染及吻合口瘘等并发症。

2. 局部晚期腺癌

在美国,局部晚期腺癌的治疗主要包括新辅助化疗以及体外放射治疗。一项 meta 分析的结果显示,相对于仅进行手术治疗,在手术前进行体外放疗可以改善患者的总生存时间。大部分不可治愈的食管腺癌患者只行手术治疗以缓解吞咽困难及改善生活治疗,但支架的出现使得上述手术大大减少。

(1)食管切除术

在局部晚期食管腺癌的治疗中,有多种食管切除术术式可以选择,但各有优劣。

Ivor-Lewis 食管切除术包括腹部和右胸部切口,在切除病变食管后收集淋巴结,随后在胸腔内进行食管胃吻合术。此方法的优点在于可以对收集的淋巴结进行组织学上的评估,以及可较好地暴露病变。

经裂孔食管切除术的包括左颈部和腹部切口,首先通过腹部切口钝性分离食管,随后通过颈部切口进行吻合术。此手术可以避免进行开胸手术,但也造成了肿瘤部位暴露不足的等问题。

食管癌三切口手术使用了剖腹术、开胸术以及颈部切口,使得腹部及胸部的淋巴结切除较彻底。此时,颈部的吻合手术常在左侧进行,减少了喉返神经的损伤。

微创性食管切除术是现今最常用的方法,胸腔镜和腹腔镜的使用可以达到切除病变食管的目的。临床研究发现,其优点为术后恢复快以及可以收集足够多的淋巴结进行病情评估。

尽管新辅助治疗可用与局部晚期腺癌患者,但预后并不理想。研究发现接受体外放射治疗患者的中位生存时间为 16-49 月,3 年生存率为 32%-59%。上述结果促进了新化疗药物的发展,如靶向药物。早期临床试验发现,雷莫芦单抗可用于胃食管连接处和胃癌挽救治疗。

3. 不宜手术的患者

对于不能进行手术治疗的晚期肿瘤患者而言,化疗或放化疗是主要治疗方式。然而,化疗或放疗患者 5 年生存率低于 15%。在这些患者中,包含放化疗的多模式治疗优于单独的放射治疗,可平均增加患者 4 个月的生存时间。

内镜治疗在缓解晚期食管腺癌患者的病情重起重要作用,使用气囊或探条扩张食管可以暂时缓解吞咽困难症状。此外,通过切除术、热疗、冷冻疗法及光动力疗法也可改善患者的生活质量。

随着内镜技术的发展,内镜下支架放置变得越来越简单。对于晚期腺癌患者而言,支架放置可显著地改善患者吞咽困难症状。然而,放置支架并不能增加患者的生存时间。此外,患者和医生必须熟悉放置支架的副作用,主要为支架移位、胸痛以及支架损伤血管等。